Czy kortyzol i stres sprzyjają nowotworom?

Główną przyczyną śmierci z powodu nowotworów jest pojawienie się opornego na terapię przerzutu. Jak się okazuje, w środowisku organizmu na przerzuty ma wpływ m.in. stres emocjonalny oraz podniesiony poziom kortyzolu. Dlaczego? Gdyż kortyzol działa immunosupresyjnie, a podobnego rodzaju leki stosowane po przeszczepach narządów znacząco zwiększają ryzyko wystąpienia nowotworu.

„U chorych po przeszczepieniu nerki przyjmowanie leków immunosupresyjnych wiąże się z większym, około 3–5-krotnie ryzykiem wystąpienia nowotworu w porównaniu z populacją ogólną. Ryzyko wzrasta wraz z czasem trwania immunosupresji i wynosi 1% po roku oraz 10% i 20% po okresie 5-letniej i 10-letniej obserwacji”.

Jak działa stres? 

Stres jest kompleksowym procesem, dla którego mają znaczenie czynniki środowiskowe, społeczne i psychologiczne. Inicjuje on kaskadę zjawisk w centralnym (ośrodkowym) i obwodowym układzie nerwowym. Stres może być krótkotrwały oraz przewlekły. Teoria, iż stres może mieć wpływ na nowotwory, istnieje od starożytności. Wbrew mitom rozpowszechnianym poprzez fora dyskusyjne, facebooka i youtube, nowotwory są znane od czasów już przed naszą erą.

„V/IV w p.n.e. Hipokrates (460–370 p.n.e.) […] Badał i opisał wiele różnych schorzeń, m.in. malarię, epilepsję, tężec, zapalenie płuc, błonicę i raka. To on nadał nazwę karkinos i karkinoma (grecka nazwa kraba) grupie chorób, które studiował, wśród których były raki piersi, macicy, żołądka i skóry. Twardy środek i przypominające szczypce kształty nacieków guzów przywodziły mu na myśl kraba. Hipokrates wierzył, że przyczyną powstawania raka jest nadmiar czarnej żółci”.

Czy epidemia raka jest faktem? 

Kolejny mit rozpowszechniany w sieci brzmi: „współcześnie nowotwory występują w ogromnym nasileniu, a kiedyś ich nie było”. Nowotwory istniały zawsze, występują zarówno u ludzi, jak i u zwierząt. Choroba nowotworowa jest złożona, jej występowanie jest uzależnione od wielu czynników (w tym genetycznych, środowiskowych) – dlatego nie da się prosto określić czy u danej osoby wystąpi lub nie.

Wiele osób twierdzi, iż „nie warto się zdrowo odżywiać ani o siebie dbać – bo wujek/ciocia/mama/znajomy mimo dbania o siebie, zmarli na chorobę nowotworową”. Podobna argumentacja brzmi podobnie jak: „nie warto przy wjeżdżaniu na skrzyżowanie się rozglądać, bo i tak możesz zginąć na drodze przez innego kierowcę”.

Jeśli możesz zminimalizować inne czynniki ryzyka (np. zrezygnować z alkoholu i palenia papierosów, zlikwidować otyłość, dostarczać pełnowartościowy pokarm, uprawiać sport, zrezygnować z groźnych dla wątroby leków), to czemu tego nie zrobić? Nie masz wpływu na czynniki genetyczne, terapie w tym zakresie dopiero raczkują, ale ... masz wpływ na pozostałe.

Czynniki ryzyka to np. dla raka wątroby:

• aflatoksyna (wytwarzana przez Aspergillus flavus)
• wirus żółtaczki zakaźnej typu B oraz C (HBV, HCV)
• niedożywienie
• alkoholizm (alkoholowa choroba wątroby: zapalenie, stłuszczenie, marskość)
• sterydy anaboliczno-androgenne oraz prohormony (doustne – szczególnie winstrol, metanabol, anapolon, metylowany testosteron, metylowany masteron, czyli superdrol, methepitiostane, madol; większość prohormonów jest bardziej toksyczna dla wątroby od doustnych SAA)
• stosowanie niektórych doustnych środków antykoncepcyjnych

Jak organizm reaguje na stres?

Pojawia się wyrzut adrenaliny (E, ang. epinephrine) i noradrenaliny (NE, ang. norepinephrine) – zarówno w stresie przewlekłym, jak i krótkotrwałym. Obserwuje się wyrzut dopaminy (DA) w mózgu, jednakże w stresie przewlekłym obserwuje się spadek ilości dopaminy.

Reakcja stresowa może dotyczyć izolacji, ciężkich urazów (np. zespół PTSD – ang. posttraumatic stress disorder, kiedyś określany jako „shell shock”, „neuroza wojenna”), niezgodności w związku, problemów z pracą, depresji, ograniczania snu, nagłego pojawiania się hałasu, światła (szczególnie podobną metodę stosuje się w badaniach np. na szczurach).

Pierwsze opisy psychicznych reakcji stresowych związanych z lękiem bitewnym dotyczą bitwy pod Maratonem, autorstwa Herodota (440 p.n.e.).

W czasie pierwszej wojny odnotowano urazy psychiczne związane z ostrzałem artylerii i wybuchami min. poszkodowani żołnierze nagle tracili mowę, słuch, pojawiało się drżenie, niezdolność do stania lub chodzenia, utrata przytomności, drgawki itd.

Badanie na weteranach wojskowych

Ok. 700 000 weteranów z Wietnamu (jedna czwarta wysłanych tam żołnierzy w latach 1964-1973) wymagała jakiejś formy pomocy psychologicznej, ostatecznie w DSM-III w 1980 r. sklasyfikowano PTSD (w DSM-I figurowała jedynie „wielka reakcja stresowa”, w DSM-II zabrakło nawet takiej formy klasyfikacji stresu wojennego).

U weteranów wojennych pojawiają się (I) sny, myśli, wspomnienia wojenne, (II) pojawia się otępienie oraz unikanie bodźców przypominających przebyte zdarzenie. W końcu odnotowuje się (III) stan ciągłego pobudzenia (można to tłumaczyć aktywacją osi HPA podwzgórze - przysadka mózgowa -nadnercza - HPA (ang. hypothalamus - pituitary - adrenal) – wyrzutem adrenaliny, noradrenaliny, kortyzolu z nadnerczy,

Aktywuje się ACTH – adrenokortykotropina => kortyzol. ACTH wydzielana jest w przednim płacie przysadki mózgowej, działa na korę nadnerczy. W nadnerczach pod wpływem ACTH wydzielany jest kortyzol. Najwyższe dobowe stężenie kortyzolu występuje o 6-8 rano, najniższe około północy.

Kortyzol m.in. wzmaga rozpad białek po treningu (m.in. mięśniach), zwiększa stężenie glukozy we krwi (także jej syntezę w wątrobie, w uproszczeniu, z tłuszczu), umożliwia też aktywację lipolizy (w uproszczeniu procesu pozwalającego korzystać ze zmagazynowanego tłuszczu).

Kortyzol ma wpływ także na układ odpornościowy - hamuje reakcje zapalne (mikrourazy – DOMS powstałe w mięśniach wskutek treningu są właśnie rodzajem stanu zapalnego).

Stres ma także wpływ na prolaktynę, substancję p. oraz oksytocynę.

Stres a proces nowotworowy

Metastaza wymaga angiogenezy, proliferacji, inwazji, embolizacji oraz unikania oddziaływania systemu odpornościowego. Już 1 mm guz wymaga wytworzenia naczyń krwionośnych, co także zapewnia „rozsiewanie” komórek nowotworowych wraz z krwią. Komórki muszą oddzielić się od głównego nowotworu oraz przeniknąć do krwi.

Proces neowaskularyzacji nowotworu lub angiogenezy (powstawania nowych naczyń krwionośnych) jest stymulowany np. przez:

• czynnik wzrostu śródbłonka naczyń – VEGF (ang. vascular endothelial growth factor)
• IL-6 (cytokina prozapalna, wg niektórych danych również o niewielkim działaniu przeciwzapalnym)
• TGF-α i β (Transformujący czynnik wzrostu alfa i beta); „W wielu pracach potwierdzono istotną rolę, jaką pełni TGF-beta w różnych chorobach, tj. osteoporozie, chorobie Alzheimera, nowotworach piersi, retinopatii cukrzycowej, zawale mięśnia sercowego czy schorzenia z autoagresji”
• TNF-α (czynnik martwicy nowotworów)

Noradrenalina wpływa na VEGF w tkance tłuszczowej na szlaku ADRB–cAMP–PKA, podobne obserwacje płyną z badań nad liniami komórkowymi raka jajnika. Ten wpływ noradrenaliny został zablokowany przez propranolol (beta bloker), a został wzmocniony przez izoprenalinę (nieselektywnego agonistę receptorów adrenergicznych β1 i β2).

Dodatkowo na ludzkich liniach komórkowych udowodniono wpływ noradrenaliny na VEGF (odnotowano zwiększenie syntezy czynnika wzrostu śródbłonka naczyń w liniach komórek NCI-H929, MM-M1 i FLAM-76).

Glikokortykoidy, takie jak kortyzol, mogą również działać w sposób synergistyczny z katecholaminami, promując wzrost raka. Kortyzol wzmocnił działanie izoprenaliny w akumulacji cAMP oraz zwiększył efekty IL-1α, IL-1β oraz TNF-α (w komórkach rakowych płuca).

Z tego można wyciągnąć wniosek, iż w sytuacji nasilonego, niekontrolowanego stresu noradrenalina, adrenalina i kortyzol mogą sprzyjać procesowi rozwoju nowotworu. 

Dla rozwoju nowotworu ma znaczenie również poziom cytokiny IL-6, kolejnego czynnika promującego angiogenezę. Wykazano np. że średnie wartości IL-6 u chorych z ciężką postacią ostrego zapalenia trzustki były 6-krotnie wyższe niż u chorych z łagodną postacią o.z.t. i wyniosły: 58,38 pg/ml (SD±53,6) w 1 dobie, a w 14 dobie zaś 65,93 pg/ml (SD±46,85).

Nowotwory wydzielają duże ilości IL-6, które mają fundamentalne znaczenie dla wzrostu zmienionych patologicznie tkanek i metastazy (w tym angiogenezy, proliferacji, przyłączenia i inwazji). W badaniach In vitro po podaniu noradrenaliny zaobserwowano zwiększoną syntezę i uwalnianie IL-6 w ludzkich komórkach nowotworowych jajnika (np. (e.g., SKOV3ip1, Hey-A8 oraz EG).

Rola prolaktyny

Prolaktyna pełni kluczową rolę w rozwoju komórek nowotworowych i wspomaga przetrwanie zmienionych komórek np. raka piersi. Wiele badań epidemiologicznych wykazało korelację między prolaktyną i czynnikami ryzyka raka piersi.

Większość linii komórkowych raka piersi ma wpływ na ekspresję receptora prolaktyny, a jej dodanie ma działanie odżywcze dla ludzkich komórek nowotworowych i tkanek w badaniach in vitro. Prolaktyna ma również wpływ stymulujący dla rozwoju raka prostaty oraz endometrium.

Co ciekawe, prekursor noradrenaliny i adrenaliny - dopamina, jeden z głównych neurotransmiterów w mózgu ma odwrotny wpływ niż adrenalina i noradrenalina na proces nowotworowy (w zakresie angiogenezy, wzrostu i rozwoju wodobrzusza).

Dopamina hamuje angiogenezę przez supresję fosforylacji czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (receptor VEGFR-2). Ma także wpływ hamujący na kinazę proteinową oraz aktywację FAK (białko to jest zaangażowane m.in. w regulację cyklu komórkowego, adhezję, migrację, inwazję i metastazję, fosforylację białek cytoszkieletu oraz apoptozę. Deregulacja procesów zależnych od FAK, takich jak adhezja, wzrost, przeżycie i ruchliwość komórek jest znaczącym elementem progresji nowotworu).

Podsumowanie

• chroniczny stres może mieć wpływ na rozwój i metastazę raka
• ciągła aktywacja osi HPA (podwzgórze - przysadka mózgowa –nadnercza) i wyrzut hormonów (kortyzol, noradrenalina, adrenalina) ma znaczenie dla mikrośrodowiska nowotworu
• ścieżki sygnałowe związane z receptorami β mają bezpośredni wpływ na komórki nowotworowe. Adrenalina i noradrenalina mają wpływ na angiogenezę, migrację, inwazję – prowadzą do wzrostu komórek nowotworowych i go przyspieszają
• dopamina ma hamujący wpływ na rozwój nowotworu, hamuje angiogenezę
• glikokortykoidy mogą mieć wpływ na apoptozę komórek nowotworowych wywołaną chemioterapią i wspierają przetrwanie nowotworu

Niestety, temat znacznie przekracza ramy tego opracowania. Osoby zainteresowane odsyłam do publikacji. Link znajduje się w referencjach.

Referencje:

• Myrthala Moreno-Smith1, Susan K Lutgendorf2,3,4,5, and Anil K Sood “Impact of stress on cancer metastasis “ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3037818/
• Adam Płużański, Paweł Badurak, Maciej Krzakowski „Nowotwory po przeszczepieniu narządów” https://journals.viamedica.pl/oncology_in_clinical_practice/article/viewFile/9212/7839
• Richard F. Mould „Wybrane wydarzenia z historii medycyny ze szczególnym uwzględnieniem raka Część I (1493–1541)” https://journals.viamedica.pl/nowotwory_journal_of_oncology/article/download/NJO.2013.0007/25549
• Marc-Antoine Crocq, MD „From shell shock and war neurosis to posttraumatic stress disorder: a history of psychotraumatology” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181586/
• Janina Markowska “Objawy nowotworów złośliwych – wskazania dla lekarzy poz”
• Maciej Krzakowski1, Krzysztof Zieniewicz2, Andrzej Habior1, 3, Andrzej Horban2, Włodzimierz Olszewski1, Janusz Cianciara2, Krzysztof Simon4, Marek Hartleb5, Jarosław Reguła1, 3, Ryszard Pacho2, Olgierd Rowiński2, Bogna Ziarkiewicz-Wróblewska2, 1, Marek Krawczyk2, Piotr Małkowski2, Jacek Jassem6 „Rak wątrobowokomórkowy — rozpoznanie i leczenie”
• Andrzej Lewandowski, Wacław Kopeć, Dorota Diakowska, Maciej Garbień „Cytokiny prozapalne IL-6, IL-8 i białko ostrej fazy w ostrym zapaleniem trzustki - rola IL-8 w prognozowaniu powikłań”
• Olga Stępień-Wyrobiec1, Antoni Hrycek2, Grzegorz Wyrobiec „Transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-beta) – budowa, mechanizmy oddziaływania oraz jego rola w patogenezie tocznia rumieniowatego układowego” http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=874359
• Ewa Totoń, Maria Rybczyńska „Charakterystyka białka FAK i jego rola w procesie nowotworzenia” http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=482601
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3037818/